《大宅门》第二部延续了原班人马的精彩演绎，陈宝国、雷恪生、蒋雯丽、何赛飞等人继续讲述白家的传奇故事。新加入的江珊、刘蓓等实力派演员为剧情增添了更多看点。白家大宅在经历过白颖宇与日寇的斗争后，七爷白景琦立遗嘱，坚决抵抗敌人。他与李香秀策划转移秘方，却遭反对，最终被捕。在李香秀的帮助下，七爷逃脱并投身抗日，他的孙子白占元也加入八路军。七爷在地下党的营救下幸免于酷刑，利用商会会长的身份打击汉奸，将药品运往前线。白家年轻一代，如白美与童越，积极投身抗日，童越在关键时刻获救，而关静山的真面目在解放前夕暴露，被捕。白敬业阻挠白美与童越的婚事，导致白美精神失常离家。解放后，白占元成为军管会领导，但家庭矛盾在肃反中爆发。白美神秘回归，经历一系列运动后，七爷和李香秀深刻认识到只有跟共产党才能走向光明。他们参与政治活动，七爷在药行推行公私合营，将秘方献给国家。李香秀为儿子李天意的未来，购买了一个孩子，却引发家族纷争。白美在婚姻挫折后，愤怒之下伤害亲人。最终，白美产子的消息揭示了她的失踪之谜，而李香秀的养子李天意在党的教育下，拒绝继承遗产，与李香秀决裂。
