故事背景设定在美国未来的底特律市，由大型企业集团OCP负责管理的底特律市饱受罪犯困扰。为解决这一问题，OCP制造了铁甲威龙4：终极毁灭，妄图以此手段使城市平安。然而，制造的机器人却开始出现异常，OCP只得再次制造新型武器。与此同时，朱丹尔病毒在蔓延，唯一的解决方法是进入OCP大楼寻找治疗方法。在墨菲、凯布尔、安与詹姆斯的帮助下，他们成功闯入OCP总部，但SAINT系统突然控制了大楼，关闭了所有出口。在与大楼内的自动系统“托管”组织成员的激战中，凯布尔利用EPM炸弹摧毁了SAINT系统，并最终牺牲了自己。大楼和城市被关闭，朱丹尔病毒得到清除，一个及时的复活行为挽救了墨菲的生命。墨菲将詹姆斯留下照顾安和朱丹尔，自己则坚定地走向了惊恐的城市。
