二十世纪初的江南古镇，刘凤珍，聪明美丽，是刘家独女。因家道中落，被迫许配给牛郎镇的曾家少爷曾荣华。不幸的是，曾荣华趁刘凤珍回娘家之际，奸污了陪嫁丫鬟巧珠，巧珠因此怀上了他的孩子。为保家族颜面，刘凤珍匆匆将巧珠嫁人，却未料到这一系列悲剧的开始。
曾老太爷设下条件，若刘凤珍能为曾家生子，便将全部家产交予她。在生产的混乱中，月桂嫂与刘凤珍的表兄合谋，调换了新生儿，巧珠的儿子曾继祖被错认为是刘凤珍所出。巧珠一家因此被灭口，香妹被月桂嫂抚养长大。曾继祖与香妹成为同学，情感萌动，却因周水龙的介入而产生嫌隙。
香妹在织女湖上结识了侠盗谢阿炳，误会连连，周水龙误会香妹被阿炳劫走。香妹在朱惠娟的帮助下，来到上海，与周水龙的关系有了转机。然而，俞逸吟的死亡让事情复杂化，香妹被迫逃亡。曾继祖在赵曼云的引导下，逐渐适应上海生活，却在知道真相后，决定放弃文玉，找回香妹。
城隍娶亲的庆典中，香妹被陷害，后在关键证人的帮助下洗清罪名。曾继祖在阿炳的帮助下揭露了潘占山的阴谋，谢阿炳为救香妹牺牲。曾继祖回到牛郎镇，面对香妹，两人旧情复燃，却因刘凤珍的反对而中断。曾继祖得知真相，决定调查身世，而周水龙与香妹一同回到故乡。
最终，曾继祖在真相面前崩溃，曾荣华得知一切后自杀，香妹面对毒发身亡的刘凤珍悲痛欲绝，喊出“娘”的名字，剧情在悲伤的尾声中落下帷幕。
这是一部表现20世纪20年代末发生在大都会旧上海的戏，是围绕一个大家族两代人的恩怨而展开的悲情剧，在一派老上海的风情万种中，该剧讲述了一段曲折跌宕、离奇迷人的故事。而造孽者最终的毁灭，也为人格的丑恶而敲响了丧钟，一把《孽火》真正让世人惊醒。
